探究胰腺老化的進展
更新時間：2017-01-17 點擊次數(shù)：2542次胰腺是體內(nèi)兼有外分泌功能和內(nèi)分泌功能的zui大腺體，在維持機體正常有序的消化吸收和物質(zhì)代謝中起重要作用。隨著年齡增長，胰腺逐年老化，表現(xiàn)為重量減輕、體積縮小、組織結(jié)構(gòu)改變、內(nèi)外分泌功能下降及各種酶活性下降等，同時伴隨各種胰腺疾病的高發(fā)病率。本文就胰腺老化的相關(guān)研究作一簡要介紹。
1 大體結(jié)構(gòu)
胰腺的重量隨年齡的增加而逐步減輕。在30歲時zui重，約60～100 g，50歲以后開始減輕，80歲時可減到40 g左右。胰腺重量減輕與胰腺細(xì)胞減少有關(guān)。超聲波檢查證明胰腺前后徑隨年齡增長而減少。胰腺位置亦隨年齡增加而降低，有時可抵達(dá)第二腰椎水平。尸檢發(fā)現(xiàn)老年正常人的主胰管變粗，分支胰管擴張。胰管不規(guī)則擴張，較寬的胰管可形成囊狀擴張，有部分胰管由于纖維組織增生而狹窄。老年人有些胰管中的分泌液黏稠甚至有蛋白栓，有誘發(fā)胰腺疾病的危險。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）檢查發(fā)現(xiàn)，主胰管管徑隨著年齡增加而逐步增粗，部分人群中有胰管不全性狹窄，但無其他病變存在。老年人胰腺的主胰管及副胰管長度變化不大，但胰頭及胰體部的主副胰管管徑較年輕人明顯增寬。Glaser等〔1〕分析了18歲到91歲正常人的胰管直徑超聲測量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)胰管直徑隨著年齡增長而逐漸增加，但都不超過3 mm。他們認(rèn)為即使是老年人，一旦主胰管直徑超過3 mm就可以確定存在胰腺疾病。
2 組織結(jié)構(gòu)
胰腺老化主要表現(xiàn)在腺體的纖維化，尤其是彌漫性纖維化隨著年齡的增長而日趨嚴(yán)重。50歲后可減少至60%；腺細(xì)胞空泡化，酶原顆粒減少，微小脂肪顆粒沉著。腺管上皮由柱狀化生為復(fù)層扁平細(xì)胞，血管壁肥厚、硬化，在血管周圍有豐富的含脂褐素細(xì)胞。結(jié)締組織增生，間質(zhì)纖維化，伴局灶性脂肪沉積。胰腺的組織結(jié)構(gòu)隨年齡增加而呈現(xiàn)漸進性畸變，同時胰腺體積密度和B細(xì)胞密度隨老化而增加，胰腺內(nèi)胰島數(shù)亦隨年齡增加。胰島內(nèi)非B細(xì)胞群不因年齡不同而出現(xiàn)明顯定量變化〔2〕。在老化胰腺內(nèi)可見到胰島結(jié)構(gòu)受破壞，并融合成大的胰島細(xì)胞團，同時胰島發(fā)生纖維化及含鐵血黃素沉積。超聲檢查顯示40歲以后胰腺回聲開始隨著年齡逐漸增加，80歲以上人群中所有人胰腺回聲顯著高于正常肝臟回聲。胰腺老化導(dǎo)致胰腺回聲增高，老年人胰腺回聲高是一種正?，F(xiàn)象〔1〕。
由于老年人胰腺血管硬化，可加重胰腺組織缺血，約10%老年人胰腺導(dǎo)管上皮出現(xiàn)增生，且隨年齡增長而增加。有文獻報道，在受檢者中約88%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管上皮增生，約74%出現(xiàn)胰腺導(dǎo)管周圍組織纖維化，并且約有62%表現(xiàn)為導(dǎo)管囊狀擴張，約40%出現(xiàn)導(dǎo)管腔內(nèi)蛋白栓子。上述變化隨年齡增加其頻度及強度也增加。研究還發(fā)現(xiàn)作為引流胰腺小葉的小葉間導(dǎo)管的病理變化在胰腺實質(zhì)老化的過程中起重要作用。
3 外分泌功能
隨著年齡的增加，胰腺的胰酶分泌功能減弱，分泌量下降，胰酶的活性明顯降低，因而老年人若攝食過多的脂肪食物會出現(xiàn)腹瀉。據(jù)報道，老年人十二指腸液的胰淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶降低，并認(rèn)為20%的老年人脂肪酶減少，40%脂質(zhì)消化不良，27%肌纖維消化不良。老年人胰液分泌速率和碳酸氫鹽排出量比年輕人為少，在應(yīng)用膽囊收縮素、促胰酶素刺激后，脂肪酶、淀粉酶和胰蛋白酶的分泌量也較低。在人的衰老過程中，胰酶分泌量呈現(xiàn)逐漸降低趨勢，而胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量則呈現(xiàn)類拋物線改變〔3〕。人類血漿中存在胰脂肪酶和胰蛋白酶，其活性及濃度可以間接反映胰腺外分泌功能。研究發(fā)現(xiàn)年輕人與老年人血漿胰酶濃度相差不多，血漿胰酶催化活性不受年齡影響。目前較為一致的看法是老化主要影響胰腺外分泌的儲備能力，使其受損甚至喪失，而對基礎(chǔ)胰腺分泌影響不大。
以來多組動物實驗數(shù)據(jù)提示胰腺導(dǎo)管細(xì)胞分泌功能隨年齡增加不發(fā)生顯著變化，而胰腺腺泡細(xì)胞分泌儲備功能隨老化而明顯降低，即對各種促分泌因素的反應(yīng)時間延長，反應(yīng)能力下降。早期有研究者以大鼠為實驗對象，按月齡分為幼年組和老年組，應(yīng)用膽胰液轉(zhuǎn)流、腸促胰液素及膽囊收縮素刺激胰液分泌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰液分泌量及碳酸氫鹽分泌量在膽胰液轉(zhuǎn)流及腸促胰液素刺激下不隨年齡不同而表現(xiàn)明顯差異，老齡大鼠的胰液中蛋白質(zhì)含量在膽胰液轉(zhuǎn)流及zui大量膽囊收縮素刺激下增加幅度明顯低于幼鼠組，認(rèn)為胰腺外分泌功能隨年齡增加而降低。關(guān)于基礎(chǔ)狀態(tài)下的胰酶分泌在老齡大鼠與幼鼠之間的差別，存在的分歧。有人在不阻斷膽汁流出同時外引流胃酸前提下置管外引流胰液，通過分析基礎(chǔ)狀態(tài)下收集得的胰淀粉酶及胰蛋白質(zhì)分泌量發(fā)現(xiàn)老齡大鼠胰酶分泌能力比幼鼠低至少20%。Kimura等〔4〕認(rèn)為不同年齡組之間基礎(chǔ)胰酶分泌無顯著性差異，然而他們所采用的實驗方法是在離體灌注胰腺上進行的。還有學(xué)者通過手術(shù)置管分別外引流膽汁、胰液來觀察大鼠基礎(chǔ)胰液分泌能力，結(jié)果顯示老年大鼠與幼鼠之間無顯著差異。
動物實驗證實老化胰腺對飲食的適應(yīng)性變化不及正常胰腺，在進食高脂食物及高淀粉食物后，老化的胰腺組織內(nèi)胰脂肪酶及淀粉酶濃度均不相應(yīng)升高，但是胰腺腺泡細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成能力并不受機體老化的影響，胰島素可顯著提高胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的淀粉酶及其mRNA水平〔5〕。
4 內(nèi)分泌功能
多數(shù)老年人胰島能較好地維持其功能，胰島總量一般不減少。但胰島鈣化往往隨年齡增大而增加，此主要與動脈粥樣硬化，血供減少有關(guān)。老年人胰腺的基礎(chǔ)內(nèi)分泌功能變化不大，而在促分泌因子作用下，老年人胰腺分泌胰島素的時間延遲，同時老年人胰島素的生物學(xué)活性明顯降低，組織細(xì)胞膜的胰島素受體數(shù)也逐漸減少，胰島素與其受體的親和力較中青年降低40%～50%。老年人糖耐量降低，主要與胰島素活性降低及胰島B細(xì)胞功能下降有關(guān)。Michael等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)，老年人胰島素敏感指數(shù)比青年人低50％，然而胰島B細(xì)胞功能并不相應(yīng)提高，而是同時降低，表現(xiàn)為具有免疫活性的胰島素、葡萄糖刺激下的急性胰島素反應(yīng)及zui適血糖增強下精氨酸誘導(dǎo)的急性胰島素反應(yīng)相應(yīng)降低。近來發(fā)現(xiàn)老年人糖耐量降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān)，藥理劑量下，胰淀粉樣多肽有拮抗胰島素的作用，引起外周胰島素抵抗，例如減低骨骼肌葡萄糖攝取量，抑制糖元合成，促進肝及骨骼肌內(nèi)糖元分解等。胰淀粉樣多肽的年齡分泌量曲線呈現(xiàn)U形圖像，即年輕人與老人分泌的胰淀粉樣多肽高于中年人〔7〕。胰島素與胰淀粉樣多肽的分泌比率在不同年齡、不同血糖濃度下變化不定，這一結(jié)果否定了關(guān)于胰島素與胰淀粉樣多肽的固定比率分泌的假設(shè)。雖然胰島素與胰淀粉樣多肽均由B細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒釋放，但兩者之間的比例不定，其具體調(diào)節(jié)機制目前仍不清楚。我們認(rèn)為老年人胰島素活性降低與胰淀粉樣多肽分泌增多有關(guān)。關(guān)于胰淀粉樣多肽具體作用還不*清楚，有學(xué)者〔8〕報道胰淀粉樣多肽可促使胰腺泡細(xì)胞更多的攝取葡萄糖，他們認(rèn)為淀粉素在胰島－胰腺泡軸中起某種生理作用。多年來很多學(xué)者從不同方面研究了老化對胰島素分泌的影響，然而大多數(shù)體內(nèi)實驗所得出的結(jié)果互不支持，相互之間存在明顯分歧，這種情況主要與體內(nèi)很難直接測量胰島分泌的胰島素和其他因素（例如慢性疾病、肥胖及生理活性等）的干擾有關(guān)。
胰腺內(nèi)分泌功能的研究多以動物為模型，雖然不同物種之間胰腺結(jié)構(gòu)和功能略有差異，但從進化上來看，低等動物的變化近似反應(yīng)人類的變化。自然的老化過程常常伴隨著內(nèi)分泌功能的衰退，zui常見的特征性改變是糖耐量受損，表現(xiàn)為血糖升高時胰島素的分泌峰值出現(xiàn)時間隨著年齡增長而逐漸延長，同時胰島素水平下降至正常濃度的時間亦逐漸延長；血糖水平下降速度減慢〔9，10〕。胰島素在糖代謝中起重要作用，因此人們做了大量動物試驗觀察不同年齡段的離體胰島在葡萄糖刺激下的胰島素分泌能力。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為隨年齡增長胰島在葡萄糖刺激下分泌胰島素的能力下降〔11，12〕，這可能與胰島細(xì)胞表面存在的葡萄糖載體 （GLUT2）數(shù)量隨年齡增長而逐漸減少有關(guān)。胰島素的分泌還受非糖類促分泌因子（如2酮異己酸、3異丁基1甲基黃嘌呤和精氨酸等）的調(diào)控，老化對上述調(diào)節(jié)因子的促胰島素分泌作用影響不大。盡管老化胰腺的胰島素分泌功能下降，然而老年大鼠的胰島內(nèi)胰島素含量明顯高于幼鼠〔11〕。這一現(xiàn)象可能與胰島代償增生有關(guān)，然而胰島素低分泌的機制還不清楚。Tanigawa等〔13〕觀察三組不同年齡段的接受胰腺大部切除的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年大鼠胰島細(xì)胞的復(fù)制能力明顯低于另兩組，他們認(rèn)為胰腺老化導(dǎo)致胰島分泌功能及復(fù)制功能的降低?？傊?，胰腺的內(nèi)分泌系統(tǒng)隨年齡增長而發(fā)生一定程度的功能障礙，這種變化主要是由激素清除動力學(xué)改變，機體對胰島素的利用率降低等引起的。
胰高血糖素的基礎(chǔ)分泌量、對刺激的反應(yīng)性及血漿濃度不隨年齡而發(fā)生顯著變化。
5 胰管組織的元素變化
隨著年齡的變化，胰管組織的組成成分會發(fā)生某些變化。在胰管中只有元素鎂隨年齡增長而顯著增加，其他元素?zé)o顯著變化。元素鈣、鎂和鐵的含量在總膽管和胰管之間存在明顯正相關(guān)，也就是說當(dāng)總膽管中的元素鈣、鎂和鐵的含量增加時，胰管中的元素鈣、鎂和鐵的含量也增加〔14〕。
隨著我國人口老齡化的發(fā)展，不久的將來會有更多的與老化有關(guān)的疾病發(fā)生，如何加強老化相關(guān)疾病的防治就成為醫(yī)學(xué)界當(dāng)*分重要的任務(wù)。胰腺老化作為老齡化相關(guān)疾病的重要組成部分還有很多需要研究的方面，因此具有很好的前景。
