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上海信帆生物 :一種新分子阻斷突變r(jià)as蛋白促癌形式

更新時(shí)間:2016-06-23   點(diǎn)擊次數(shù):981次

研究人員利用一種新策略,成功制造出一些小分子,并證實(shí)它們可以不可逆性地靶向ras蛋白的一種突變形式,且不會(huì)結(jié)合正常的形式。這一研究發(fā)現(xiàn)有助于研發(fā)新型有別于所有其他的癌癥靶向性藥物治療方法。

三十年來(lái),一直到現(xiàn)在,科學(xué)家們都一直在努力嘗試阻斷細(xì)胞中zui常驅(qū)動(dòng)癌癥形成的一種蛋白質(zhì):ras。

大約十分之三的癌癥都存在ras異常。它是美國(guó)*癌癥殺手以及第三大癌癥死亡原因結(jié)腸癌中zui常見(jiàn)的激活蛋白。在絕大多數(shù)的胰腺癌中也有ras突變,胰腺癌是第四大癌癥死亡原因,通常是致命性的。

人們將這一蛋白視作是癌癥藥物治療的一個(gè)明確的靶點(diǎn),然而自20世紀(jì)80年代以來(lái)幾家公司開(kāi)發(fā)的候選藥物均在試驗(yàn)中宣告失敗。

加州大學(xué)攻克ras蛋白

在加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞和分子藥理學(xué)系主任、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所Kevan Shokat博士領(lǐng)導(dǎo)下,該研究小組設(shè)計(jì)出了一些小分子,它們可以不可逆轉(zhuǎn)地結(jié)合到ras蛋白一種從前未知的、短暫存在的口袋內(nèi),當(dāng)突變r(jià)as蛋白改變形狀之時(shí)這一口袋才會(huì)顯露出來(lái)。當(dāng)在培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞上進(jìn)行測(cè)試時(shí),這些分子有效地殺死了ras驅(qū)動(dòng)的癌細(xì)胞。

Shokat說(shuō),許多富有經(jīng)驗(yàn)的藥物化學(xué)家都已經(jīng)開(kāi)始將ras視作是無(wú)藥可及的靶點(diǎn)。在這些失敗的策略中,有一些傳統(tǒng)方法旨在設(shè)計(jì)出一些小分子與細(xì)胞內(nèi)自然激活ras的分子:GTP競(jìng)爭(zhēng)。然而由于GTP與ras結(jié)合太過(guò)緊密,所有的藥物都很難通過(guò)結(jié)合和阻斷激活進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)。

然而,鑒于其重要性以及近年來(lái)很少發(fā)現(xiàn)新的癌癥靶點(diǎn),藥物公司開(kāi)始再一次給予ras研究機(jī)會(huì)。

當(dāng)處于正常形式時(shí),ras在驅(qū)動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)中起重要作用。而當(dāng)發(fā)生突變時(shí),ras會(huì)以一種失控的方式被激活,在腫瘤細(xì)胞中觸發(fā)一連串事件,其中包括異常激活或抑制其他的基因然后促進(jìn)癌癥形成?,F(xiàn)在在試驗(yàn)中一些有前景的治療靶向的就是下游基因編碼的一些蛋白。然而,具有異常ras的腫瘤往往對(duì)這些單一療法反應(yīng)不佳,促使研究人員去評(píng)估各種藥物組合。

癌癥生物化學(xué)專(zhuān)家、Onyx制藥公司創(chuàng)始人、加州大學(xué)舊金山分校Helen Diller家庭綜合癌癥中心主任Frank McCormick博士說(shuō),的研究成果進(jìn)一步證實(shí)了研究團(tuán)體和制藥行業(yè)對(duì)ras重燃興趣的正確性。

McCormick 說(shuō):“ras驅(qū)動(dòng)的癌癥zui難治療,由于它們不產(chǎn)生反應(yīng),因而被排除在其他的靶向性治療之外。Shokat博士和他的研究小組針對(duì)這一難以攻克的靶點(diǎn)采用了一種極其創(chuàng)新的方法,*次開(kāi)發(fā)出了一種策略以高度的特異性靶向了ras的一種突變形式。”

Shokat說(shuō):“所有癌癥中有2%具有這項(xiàng)研究中靶向的這一特異性的突變,其中包括7%的。我們相信,我們的研究結(jié)果可作為致力靶向這一特異突變,以及zui終靶向其他突變的藥物發(fā)現(xiàn)工作的一個(gè)起點(diǎn)。”

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